個人のPK情報はワルファリンのPCA予測を改善するか

Daiki Kumakura · 2026-10-04 · Technical note · 1.2

要旨

公開されたワルファリン単回投与データを再解析し、少数の濃度計測が、その後のプロトロンビン複合体活性（prothrombin complex activity、PCA）の個人予測を改善するかを調べた。作用の遅れを表現するturnoverモデルは直接阻害より良好だったが、追加の薬物動態（pharmacokinetics、PK）情報だけでは個人の薬力学（pharmacodynamics、PD）感受性を捉えられなかった。24 hの区切りでは予測が悪化した。公開観測値による探索的評価であり、投与の推奨ではない。

解析は2026年10月20日改訂の第1.2版に基づく。両PDモデルでHill係数を推定している。変更内容と再推定の訂正は改訂履歴に示す。

背景と目的

体重や投与後の少数のPK観測は、その人の後のPD応答の不確実性を減らすか。単回投与を対象として情報の価値を研究目的で評価した。PCAは活性の測定値であり、実測した国際標準比（international normalized ratio、INR）、出血確率、治療目標とは同一視できない。慢性の抗凝固療法は扱わない。

濃度をよく予測できることが、そのまま応答の予測改善になるとは限らない。PKの個体差とPD感受性は異なる量である。反復する単回投与のシミュレーションではその違いを調べられるが、患者の利益を立証することはできない。

方法

観測データと前処理

nlmixr2dataの説明は、ワルファリンの32人のデータを記載している (1)。取得元のコミットを固定し、ファイルのハッシュを保存して、University of Aucklandが配布する元の数値記録と照合した (2)。同ページには別のシミュレーションデータもあるが、今回は使っていない。数値7列は完全に一致し、評価項目と性別の符号化の対応も一致した。配布元が来歴として挙げるO’Reillyらの論文と、個々の記録の対応までは確認できない (3)。

表1に入力データと処理を示す。以下の表では、配布する集計ファイルとの照合のため列名・モデル識別子を英語のまま残す。

表1．入力データと前処理

各PCA観測を、その人で実測したベースライン値で割った。ベースライン自体はPD尤度から除外した。固定した正規化因子として用いた値を、残差の観測としても使うと、残差分散が不自然に小さくなるためである。それでもベースラインの測定誤差は正規化後へ伝わり、この最小残差モデルでは扱わない個人内相関を作る。1人には48 hより後のPCAがなく、48 hの評価は30人ではなく29人となる。後の応答は補完していない。

投与量は既に体重に依存している。固定量と体重換算量を無作為に割り付けた実験ではない。年齢、性別、遺伝子型の効果は探索していない。個々の試験や重複採血の来歴、測定の打切り、投与機会間変動の情報はない。ライセンスと取得情報はコードに添え、生の記録は同梱せず取得する。

図1に観測値とデザインを示す。

図1．観測値とデザイン。19人ではPKの初回計測が24 hであり、吸収の情報は主に密に計測された部分集団から得られる。

PKとPDのモデル

経口1コンパートメントモデルに、吸収のラグタイム、一次吸収、見かけのクリアランスCL/F、見かけの分布容積V/Fを置いた。経口データからはバイオアベイラビリティをCLやVから分離できない。個人のCL/F、V/F、吸収速度、ラグタイムは対角共分散を持つ対数正規分布とした。ラグが0.5 hを超える人では、0.5 hの濃度0を吸収開始前の観測として扱う。濃度誤差は元の尺度で正規分布とし、標準偏差をsqrt(add² + (prop × concentration)²)として、nlmixr2のcombined2に合わせた。濃度0を対数変換したり、根拠なく定量下限未満値へ置き換えたりしていない。

PKは微分方程式で記述した。nlmixr2の閉形式解 linCmt() にラグを付けた体重なしモデルは、試した初期値すべてで目的関数約383付近に止まったが、同じモデルを微分方程式で記述すると223へ到達した。アロメトリーモデルはどちらの形式でも192へ到達した。

事前に定めたアロメトリーではCL/Fを(weight/70)^0.75、V/Fをweight/70で尺度化した。比較対象には体重補正を置かない。候補となるPK記述であり、体重の因果効果を発見したという意味ではない。

正規化PCAをR、濃度をCとすると、直接モデルはR = 1/(1+(C/IC50)^γ)である。Turnoverモデルは次の式とした。

dR/dt = kout [1/(1+(C/IC50)^γ) − R],   R(0) = 1.

最大阻害を1に固定した。Hill係数γは個体間変動なしの典型値パラメータであり、第1.0版と第1.1版では1に固定していた。Turnover速度は、血漿濃度が速く変わっても応答を遅らせる。濃度と作用の時間経過を区別する考え方はWrightらの説明に対応する (4)。個々の凝固因子を表すモデルではなく、縮約したバイオマーカーモデルである。

PKを交互作用付き一次条件付き推定法（first-order conditional estimation with interaction、FOCEi）で先に推定し、個別のラグを含む経験ベイズ推定値をPDの入力にした。PDにはIC50と、turnoverではkoutのランダム効果を置き、正規化PCAに加法誤差を使った。同時PK/PD推定ではなく、逐次条件付き推定である。PDのランダム効果がPK推定誤差を吸収しうる。患者の再標本化では両段階を推定し直すが、条件付けとベースライン正規化の限界は解消しない。

結果

当てはまりと診断

体重補正なしPKの典型推定値はCL/F 0.134 L/h、V/F 8.03 L、ka 1.22 h⁻¹、ラグ0.99 hだった。Turnoverの推定値はIC50 1.46 mg/L、Hill係数1.28、kout 0.0495 h⁻¹で、turnover半減期は14.0 hに対応する。γを1に固定した第1.1版ではIC50 1.18 mg/L、kout 0.0536 h⁻¹だった。ラグなし・γ = 1の第1.0版ではCL/F 0.134 L/h、V/F 7.84 L、ka 0.567 h⁻¹、IC50 1.15 mg/L、kout 0.0515 h⁻¹だった。この実装での条件付き推定値であり、臨床的に適格性が確認されたモデルを置き換えるものではない。表2に候補のAICと警告を示す。

表2．候補モデルのAICと最適化警告

AICは、尤度に入る観測が同じPK候補同士、またはPD候補同士で比較する。PKとPDのAICを直接比較する意味はない。PK目的関数は第1.0版の423.4からラグ導入後の225.1へ下がった。γの推定により、同じPD観測・PK入力でturnoverの目的関数は17.3低下した（−906.0から−923.3）。直接モデルでは119.7低下した。Refined候補は、最初の推定値を初期値として第2の最適化を行ったものとし、元の出力と警告も残した。

Turnoverは条件付きPDの当てはまりを大きく改善したが、PK最適化には最小値を確立できないという警告が残る。初期値間の目的関数差が小さくても、警告が解決したとは言えない。図2は当てはまりと残差の診断である。

図2．予測には各被験者の推定ランダム効果を使う。同一データ内の診断であり検証ではない。時間パターンを持つ残差は構造誤指定の可能性を残し、良好な条件付き適合は生物機序の証明にはならない。

分散の縮小率は吸収速度で83%、ラグで85%、koutで37%だった。早期計測が少なく、個別の吸収についての情報が弱い。濃度0の4件を除くことと、重複した時刻キー4件を平均することは、主データの変更ではなく別々の感度再推定とした。CL/Fは0.134からそれぞれ0.133、0.132 L/hへ変わった。警告のある推定から正式なパラメータ信頼区間は主張しない。

分割、再標本化、感度分析を含む147回の再推定は、すべて同じ汎用初期値から始めた。ブートストラップのPK推定1回は初期値から動かず除外し、予定60回のうち59回を用いた。明示した最適化警告の判定を通過したのは2回だった。この有限な推定結果のγは2.5–97.5パーセンタイルで1.12–1.45であり、パラメータ変動は感度分析としてのみ残した。

未使用の被験者での予測

決定的な5分割で、観測ではなく被験者を分けた。各分割で、評価側を除いてPKと両PD構造を汎用初期値から推定し直した。どの戦略でもベースラインPCAは利用できる。Population予測は体重補正なしPKとPDの典型値、weight予測はアロメトリーPKと、その入力で推定し直したturnoverを使う。どちらも評価被験者の投与後計測を使わない。直接作用モデルの比較は体重補正なしPKに対応し、推定していないアロメトリー直接モデルの結果は示さない。

PK-informed予測では、24または48 h以前に実測された濃度だけを用い、母集団事前分布と複合測定誤差の下で、ラグを含む個別PK効果を最大事後確率推定（maximum a posteriori estimation、MAP）した。将来のPKもベースライン後のPCAも使わず、区切りより後のPCAだけを評価する。個別PD感受性は測っていないため、turnover方程式はPD典型値で積分した。条件付き点予測の比較であり、MAPを既知の真値や完全なベイズ予測分布とするものではない。表3に二乗平均平方根誤差（root mean squared error、RMSE）を示す。

表3．各時点以降の未使用被験者での予測

γの推定はturnoverのpopulation予測を改善しなかった。24 hではγ = 1の0.0807に対し0.0827、48 hでは0.0987に対し0.1016だった。直接モデルとの差は縮まったが、turnoverより悪いままだった。誤差は正規化PCAの尺度で、各被験者内の二乗誤差を平均し、さらに被験者間で平均した後に平方根を取った。区切りが違えば将来の評価窓も違うため、同じ転帰として比較できない。24 hは採血1回を意味せず、それ以前の計測回数は人によって異なる。48 hでは、その後のPCAがない人を除く。

表4はPK-informedからpopulationを引いた平均二乗誤差（mean squared error、MSE）の差であり、負ならPK情報を使う方が良い。

表4．対応付きMSE差と条件付き区間

点推定は両時点ともpopulationを支持し、24 hの区間は0を含まなかった。第1.1版の差は+0.0052と+0.0030、第1.0版は+0.0015と+0.0021だった。損失の大きい少数の被験者が差を作り、改善したのは24 hで30人中12人、48 hで29人中12人だった。2,000回の被験者再標本化区間は、既存の分割と学習モデルを固定しており、モデル選択の不確実性を含まず外部検証区間でもない。学習PKに警告があるため数値比較は探索的である。今回のモデルでは、追加PKをPD典型感受性と組み合わせると予測は悪くなった。図3に予測誤差を示す。

図3．TurnoverモデルのRMSEと被験者ブートストラップ区間。直接モデルの誤差は表3に示す。Population予測は典型個人の予測であり、ランダム効果分布全体で積分したものではない。

反復単回投与の対応付き感度分析

投与設計への帰結を調べるため、完全なwashout後の2回目の単回投与をシミュレーションし、個別PK/PDパラメータは変わらないと仮定した。24 h、または24と48 hのノイズを含む濃度は、それ以前の参照投与1.5 mg/kgから得る。これなら仮想的な2回目の投与前に情報を利用できる。同じ投与後情報を、既に投与済みの初回量の決定に遡って使うことはできない。

300人の仮想被験者で戦略間のランダム効果を共通にし、体重は観測分布から抽出した。固定量は典型個人の正規化PCA最低値0.25に合わせ、体重補正とPK-informed MAPを比較した。Oracleは全PK/PD真値を知る理想上限であり、利用可能な戦略ではない。許容帯0.20–0.30は任意のアルゴリズム検査条件で、臨床治療上の意味はない。全戦略を観測投与量の60–153 mgに制約した。表5に結果を示す。

表5．仮想反復単回投与の結果

図4に仮想的な最低PCAと達成割合を示す。

図4．正規化PCAの最低値と任意の目標帯への到達率。モデルが生成した転帰であり、実測した治療効果ではない。

固定量に対する達成割合の増加は、24 h濃度で4.0パーセントポイント（対応付き95%区間−0.3–8.0）、24と48 hで8.3ポイント（3.3–13.3）だった。第1.1版では6.0と7.3ポイント、第1.0版では−0.7と2.7ポイントだった。シミュレーションはラグを含む推定モデルが真であると仮定するため、実測データの未使用患者で確認できなかった利益を示しうる。二つの結果は異なる問いに答えており、まとめて解釈しない。

さらに、有限な被験者ブートストラップ推定値から均等に選んだ20組で、各150人の対応付き仮想被験者を同じシードで計算した。推定値の変動とPK測定ノイズを含むが、警告に依存する感度分析であり、臨床的成功の確率ではない。体重補正なしPKから推定アロメトリーへ変えると、体重と曝露の関係も変わる。表6に構造別の結果を示す。

表6．PK構造による感度分析

体重効果がないと仮定する真のモデルだけで、体重換算戦略を判定することはできないため、両構造を残した。アロメトリーの感度分析では、そのPKに続いてturnover PDを推定し直したが、同時尤度ではなく逐次条件付き推定である。反復単回投与の観測はなく、パラメータ安定性、washout、反実仮想用量応答、投与機会間変動がないという仮定は検証できない。用量の上下限はoracleの到達率も制約する。

数値計算の整合性と予測チェック

ラグを含む独立したPython濃度式と細かい刻みのturnover積分を、Rの個人予測と比較した。表7に最大絶対誤差を示す。

表7．独立した実装間の数値照合

一致が確認するのは実装であり、生物学や臨床的妥当性ではない。同一データ内の予測チェックでは、各被験者の実測時点で個人ランダム効果を500回抽出し、PD残差誤差を加えた。帯は固定した推定値の下で個体間変動と残差を含み、パラメータ信頼帯でも未使用患者の被覆率でもない。図5にチェックを示す。

図5．被験者間で要約した各時点の予測限界と正規化観測。被験者・時刻別の分位点は非公開解析資料に保存し、集計した確認用ファイルを付属する。

考察

実測データが支持する方法上の結論は限られる。作用の遅れを表現することは重要だったが、PK計測を増やしても応答の異質性が解消するとは限らなかった。ラグやHill係数の有無にかかわらず、追加PKだけによる未使用被験者のPCA予測改善は確認できない。Hill係数による同一データ内の適合改善も、未使用被験者の予測改善へつながらなかった。他の場面でもPKモニタリングに価値がないと証明したものではない。

結論

PD感受性とベースラインの不確実性は十分には分離できず、独立した集団や反復投与機会もない。今回の比較は患者の用量、慢性レジメン、INR目標、出血リスクの主張を正当化しない。逐次尤度と測定誤差の仮定も、定量的な適格性確認を制約する。

改訂履歴

2026年10月20日・第1.2版。 両PDモデルでHill係数を1に固定せず推定した。Turnoverの同一データ内の適合は改善した（1パラメータで目的関数−17.3）が、未使用被験者のpopulation予測は改善しなかった（RMSE 0.0827対0.0807）。24 hでは、追加PKによる後のPCA予測悪化の区間が0を含まなくなった。第1.1版の結果は付属資料に残した。

2026年10月19日・第1.1版。 PKに個体間変動を持つ吸収ラグを追加した。ラグなしの第1.0版に対し、同じデータの独立再解析が追加を支持し、PK目的関数は約198低下した。交差検証、ブートストラップ、感度分析のすべてを、全データ推定値ではなく汎用初期値から開始するようにした。第1.0版ではPK再推定67回中20回が全データ推定値から動いていなかった。追加PKが後のPCA予測を改善しないという方向は変わらず、悪化側へわずかに動いた。第1.0版の結果も付属資料に残した。

データとコードの公開状況

実行済み確認Notebook、再実行手順、再実行資料一式を公開する。Notebookは集計の確認と図の表示を実行する。全推定は別の明示したコマンドで行い、Notebookを開くと黙って全推定する構成ではない。個人の観測ファイル、推定済みRDS、非公開の企画資料は配布しない。第1.0版と第1.1版のスクリプト・集計結果も同梱する。

参照

1. nlmixr2data developers. Warfarin PK/PD data [Dataset documentation]. nlmixr2data. Source commit f2cfb01ade88d4d30e66f56b19efce2a2c6e26bd. Dataset reference.
2. Holford N. nlmixr: original and simulated warfarin datasets [Internet]. University of Auckland [cited 2026 Oct 27]. Available from: Original and simulated datasets.
3. O’Reilly RA, Aggeler PM, Leong LS. Studies on the coumarin anticoagulant drugs: the pharmacodynamics of warfarin in man. J Clin Invest. 1963;42(10):1542–1551. doi:10.1172/JCI104839.
4. Wright DFB, Winter HR, Duffull SB. Understanding the time course of pharmacological effect: a PKPD approach. Br J Clin Pharmacol. 2011;71(6):815–823. doi:10.1111/j.1365-2125.2011.03925.x.

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