用量比較試験は用量選択をどこまで支持するか：sotorasib 960 mgと240 mgの群別データから

Daiki Kumakura · 2026-10-14 · Technical note · 1.0

無作為化用量比較の公開群別データから、便益と害の重みを変えたときの判定領域を示す。重症毒性の差は頑健だが、奏効率とOSの差は不確かで、結論は害の定義に依存する。臨床用量の推奨は行わない。

用量比較試験の多くは「仮説検定の検出力を持たない」と明記される。それでも、その結果は用量の判断材料として読まれる。本記事では、KRAS G12C阻害薬sotorasibの960 mgと240 mgを無作為に比べた公開データを使い、便益と害の交換比（重み）を変えたとき、どちらの用量が支持されるかを整理する。

先に結果を述べる。Grade 3以上の治療関連有害事象（TRAE）は960 mgで約16ポイント多く、この差は仮定を変えても頑健だった。一方、奏効率の差（約8ポイント）は区間が0をまたいだ。奏効1件の増加と重症毒性1件の増加を同じ重さで見るなら240 mg寄り、重症毒性をかなり軽く見る場合だけ960 mg寄りになる。ただし、この結論は「害」として何を数えるかで変わり、全生存期間（OS）には960 mg寄りの信号が残る。群別の公開データだけでは用量を決められず、何が足りないかを特定するところまでが、この解析で言えることである。

問いと使用範囲

Question of Interest（QoI）は、「CodeBreaK 100 Part Bの群別結果から、960 mgが240 mgに対して、追加の害を上回る追加の便益をもたらすと、どの程度の確信で言えるか。その答えは重みによってどう変わるか」とする。

Context of Use（CoU）は研究上の論点整理に限る。重み別に「960 mg寄り／240 mg寄り／判定保留」の領域を示し、判定を動かすために次に必要なデータを特定する。臨床の用量推奨や、規制判断の再評価には用いない。単独で判断を決める証拠ではないため、モデルの影響度は低いと置く。

使用したデータ

対象はCodeBreaK 100 phase 2 Part B（NCT03600883）である。前治療歴のあるKRAS G12C変異進行非小細胞肺癌の患者209人を、960 mgと240 mgの1日1回投与に無作為に割り付けた非盲検試験で、主要評価項目は独立中央判定（BICR）による奏効率と安全性だった。[1, 2]

数値は、2023年10月のFDA諮問委員会（ODAC）で公開された申請者資料と、論文の抄録から取った。[1, 2] 患者別データは使っていない。

読むときの注意が4つある。

• 有効性と安全性の時点が違う。 奏効率は2023年6月、安全性は2023年1月の値である。同じ時点の便益と害の比較ではない。
• 240 mg群では減量が許されていなかった。 そのため「減量・休薬に至った有害事象」は2群で同じ意味を持たず、本記事では使わない。[1]
• 曝露の差は用量の差よりずっと小さい。 申請者資料はCmaxとAUCが960 mgで22%高いと記載し、論文抄録は1.3倍と記載している。[1, 2] 4倍の用量差がそのまま曝露差になっていない。
• 病勢と曝露が交絡している。 病勢が進んだ患者ほどクリアランスが低く曝露が高く、かつ反応が悪いと報告されている。[1] 群別の集計値から、個人の曝露–反応は推定できない。

方法

各群の割合に一様事前分布Beta(1, 1)と二項尤度を置き、事後分布から20万サンプルを引いた。主要な指標は次の2つの差である。

• 便益：$\Delta \mathrm{ORR} = p_{960} - p_{240}$
• 害：$\Delta \mathrm{Tox} = q_{960} - q_{240}$（Grade≥3 TRAE）

これを重み $w$ で一つにまとめる。

$$ U(w) = \Delta \mathrm{ORR} - w \cdot \Delta \mathrm{Tox} $$

$w$ は「重症毒性を1件増やす代わりに、奏効の増加を何件求めるか」を表す。$P(U(w) > 0) \ge 0.80$ なら960 mg寄り、$\le 0.20$ なら240 mg寄り、その間は判定保留とした。閾値0.80は慣例的な値で、最適値ではない。

重み、閾値、感度解析の条件は、差や確率を計算する前に解析計画として固定した。感度解析では、事前分布、奏効率の時点、害の定義、群内での奏効と毒性の相関、閾値を変えた。同じ患者の奏効と毒性の結合は公開されていないので、相関は±0.3の仮定として扱った。

PFSとOSは追跡が短く、検出力もないため、$U(w)$ には入れず、報告されたHRを文脈として示す。

結果

重症毒性の差は明確、奏効率の差は不確か

図1： 奏効率の差は+7.8ポイント（95%区間 −4.3〜+19.8）、Grade≥3 TRAEの差は+16.0ポイント（+4.2〜+27.8）だった。事後区間は頻度論のNewcombe区間とほぼ一致した。Grade≥3の有害事象全体、肝毒性、投与中止の差は、いずれも区間が0をまたいだ。右のハザード比は報告値の再描画で、本記事で推定したものではない。

観測値の比で言えば、960 mgではGrade≥3 TRAEが1件増えるごとに、奏効が約0.5件増える計算になる。

判定は重みでどう変わるか

図2： 主解析の判定は次のとおり。

• $w < 0.20$：960 mg寄り（重症毒性1件の増加を、奏効0.2件未満の増加で受け入れる立場）
• $0.20 \le w < 0.95$：判定保留
• $w \ge 0.95$：240 mg寄り（奏効1件と重症毒性1件をほぼ同じ重さで見る立場）

結論を最も動かすのは「害の定義」

図3： 事前分布、奏効率の時点、群内相関を変えても、境界は0.1程度しか動かなかった。一方、害をGrade≥3の有害事象全体に替えると240 mg寄りの境界は1.45へ移り、TRAEによる投与中止に替えると240 mg寄りの領域そのものが消えた。閾値を0.90へ厳しくすると、960 mg寄りの領域が消えた。

害の定義は、どの毒性が患者と治療継続にとって重いかという価値判断を含む。データから一つに決められないので、定義ごとの結果を並べて示した。

生存時間には960 mg寄りの信号が残る

OSのHRは0.75（95% CI 0.53〜1.07）だった。対数スケールの正規近似で読むと、HRが1未満である確率は約0.95、0.8未満である確率は約0.64になる。PFSのHRは0.95で、差の方向ははっきりしない。

このOSの信号は$U(w)$に入っていない。もしOSの差が本物なら、奏効率と重症毒性の交換だけで240 mg寄りと判定するのは早すぎる。逆に、観測されたHR 0.75を検出力80%で確かめるには約380イベントが必要で、報告時点の129イベントの約3倍にあたる。

判断できること・できないこと

判断できること： 960 mgはGrade≥3 TRAEを確実に増やす。奏効率の差は960 mg寄りだが不確かで、重症毒性を非常に軽く見る立場でなければ、奏効と重症毒性の交換だけから960 mgを支持できない。

判断できないこと： 240 mgの非劣性。害の定義に依らない結論。OSの差の有無。個人の曝露–反応。臨床で使うべき用量。

判断を動かすために必要なデータ：

1. OSの追加追跡（約380イベント規模）
2. 同じ患者での奏効と毒性の結合
3. 減量・休薬後の実際の投与強度
4. 病勢で調整した曝露–反応
5. 患者報告による忍容性

用量比較試験の記述的な結果は「どちらでもよい」とも「高用量が必要」とも読めてしまう。重みと害の定義を明示して判定領域を描くと、データが答えている部分と、価値判断や追加データに委ねるべき部分を分けて示せる。

再実行

解析コード、入力の群別数値表、結果表は配布資料に含めた。Python 3.12、numpy、scipy、pandas、matplotlibで実行できる。python test_analysis.py で9件の検査、python analysis.py で結果表、python figures.py で図を再生成する。乱数seedは固定してある。元のPDFは再配布せず、出典URLと抽出した数値表だけを含めた。

出典

1. Amgen Inc. Sotorasib. Background Information for the Oncologic Drugs Advisory Committee, 05 October 2023（FDA公開資料）. https://www.fda.gov/media/172698/download （5.2節、Table 20、6.2節、Table 29、7.2節）
2. Hochmair MJ, et al. Sotorasib (960 mg or 240 mg) once daily in patients with previously treated KRAS G12C-mutated advanced NSCLC. Eur J Cancer. 2024;208:114204. doi:10.1016/j.ejca.2024.114204
3. U.S. FDA. FDA Briefing Document, Oncologic Drugs Advisory Committee Meeting, October 5, 2023, NDA 214665 s005. https://www.fda.gov/media/172696/download （用量比較の市販後要件）
4. Newcombe RG. Interval estimation for the difference between independent proportions: comparison of eleven methods. Stat Med. 1998;17:873–890.
5. Schoenfeld DA. Sample-size formula for the proportional-hazards regression model. Biometrics. 1983;39:499–503.