用量比較試験は用量選択をどこまで支持するか：sotorasib 960 mgと240 mgの群別データから

Daiki Kumakura · 2026-10-14 · Technical note · 1.0

要旨

用量比較試験の多くは「仮説検定の検出力を持たない」と明記される。それでも、その結果は用量の判断材料として読まれる。本記事では、KRAS G12C阻害薬sotorasibの960 mgと240 mgを無作為に比べた公開データを使い、便益と害の交換比（重み）を変えたとき、どちらの用量が支持されるかを整理する。

Grade 3以上の治療関連有害事象（TRAE）は960 mgで約16ポイント多く、この差は仮定を変えても頑健だった。一方、奏効率の差（約8ポイント）は区間が0をまたいだ。奏効1件の増加と重症毒性1件の増加を同じ重さで見るなら240 mg寄り、重症毒性をかなり軽く見る場合だけ960 mg寄りになる。ただし、この結論は「害」として何を数えるかで変わり、全生存期間（OS）には960 mg寄りの信号が残る。群別の公開データだけでは用量を決められず、何が足りないかを特定するところまでが、この解析で言えることである。

背景と目的

解析の問い（question of interest、QoI）は、「CodeBreaK 100 Part Bの群別結果から、960 mgが240 mgに対して、追加の害を上回る追加の便益をもたらすと、どの程度の確信で言えるか。その答えは重みによってどう変わるか」とする。

利用範囲（context of use、CoU）は研究上の論点整理に限る。重み別に「960 mg寄り／240 mg寄り／判定保留」の領域を示し、判定を制約する情報の不足を検討する。臨床の用量推奨や、規制判断の再評価には用いない。単独で判断を決める証拠ではないため、モデルの影響度は低いと置く。

方法

対象はCodeBreaK 100 phase 2 Part B（NCT03600883）である。前治療歴のあるKRAS G12C変異進行非小細胞肺癌の患者209人を、960 mgと240 mgの1日1回投与に無作為に割り付けた非盲検試験で、主要評価項目は独立中央判定（BICR）による奏効率と安全性だった (1, 2)。

数値は、2023年10月のFDA諮問委員会（ODAC）で公開された申請者資料と、論文の抄録から取った (1, 2)。 患者別データは使っていない。

表1　群別の有効性と安全性

群間差を読む前に、次の4点を確認する。

• 有効性と安全性の時点が違う。 奏効率は2023年6月、安全性は2023年1月の値である。同じ時点の便益と害の比較ではない。
• 240 mg群では減量が許されていなかった。 そのため「減量・休薬に至った有害事象」は2群で同じ意味を持たず、本記事では使わない (1)。
• 曝露の差は用量の差よりずっと小さい。 申請者資料はCmaxとAUCが960 mgで22%高いと記載し、論文抄録は1.3倍と記載している (1, 2)。 4倍の用量差がそのまま曝露差になっていない。
• 病勢と曝露が交絡している。 病勢が進んだ患者ほどクリアランスが低く曝露が高く、かつ反応が悪いと報告されている (1)。 群別の集計値から、個人の曝露–反応は推定できない。

確率モデルと感度解析

各群の割合に一様事前分布Beta(1, 1)と二項尤度を置き、事後分布から20万サンプルを引いた。主要な指標は次の2つの差である。

• 便益：\(\Delta \mathrm{ORR} = p_{960} - p_{240}\)
• 害：\(\Delta \mathrm{Tox} = q_{960} - q_{240}\)（Grade≥3 TRAE）

これを重み \(w\) で一つにまとめる。

\[ U(w) = \Delta \mathrm{ORR} - w \cdot \Delta \mathrm{Tox} \]

\(w\) は「重症毒性を1件増やす代わりに、奏効の増加を何件求めるか」を表す。\(P(U(w) > 0) \ge 0.80\) なら960 mg寄り、\(\le 0.20\) なら240 mg寄り、その間は判定保留とした。閾値0.80は慣例的な値で、最適値ではない。

重み、閾値、感度解析の条件は、差や確率を計算する前に解析計画として固定した。感度解析では、事前分布、奏効率の時点、害の定義、群内での奏効と毒性の相関、閾値を変えた。同じ患者の奏効と毒性の結合は公開されていないので、相関は±0.3の仮定として扱った。

割合差の事後区間は、独立した割合差のNewcombe区間とも比較した (3)。OSについては、公表HRの対数を中心とし、公表95%信頼区間から標準誤差を求めた正規分布で確率を近似した。この分布をHRの不確実性として読むための近似であり、頻度論の信頼区間だけから自動的に真のHRの確率が得られるわけではない。必要イベント数はSchoenfeldの式を用い、両側有意水準0.05、検出力80%、等割付、比例ハザードを仮定した (4)。

PFSとOSは追跡が短く、検出力もないため、\(U(w)\) には入れず、報告されたHRを文脈として示す。

結果

明確な重症毒性差と不確かな奏効率差

図1： 奏効率の差は+7.8ポイント（95%区間 −4.3〜+19.8）、Grade≥3 TRAEの差は+16.0ポイント（+4.2〜+27.8）だった。事後区間は頻度論のNewcombe区間とほぼ一致した。Grade≥3の有害事象全体、肝毒性、投与中止の差は、いずれも区間が0をまたいだ。右のハザード比は報告値の再描画で、本記事で推定したものではない。

観測値の比で言えば、960 mgではGrade≥3 TRAEが1件増えるごとに、奏効が約0.5件増える計算になる。

判定は重みでどう変わるか

図2： 主解析の判定は次のとおり。

• \(w < 0.20\)：960 mg寄り（重症毒性1件の増加を、奏効0.2件未満の増加で受け入れる立場）
• \(0.20 \le w < 0.95\)：判定保留
• \(w \ge 0.95\)：240 mg寄り（奏効1件と重症毒性1件をほぼ同じ重さで見る立場）

結論を最も動かすのは「害の定義」

図3： 事前分布、奏効率の時点、群内相関を変えても、境界は0.1程度しか動かなかった。一方、害をGrade≥3の有害事象全体に替えると240 mg寄りの境界は1.45へ移り、TRAEによる投与中止に替えると240 mg寄りの領域そのものが消えた。閾値を0.90へ厳しくすると、960 mg寄りの領域が消えた。

害の定義は、どの毒性が患者と治療継続にとって重いかという価値判断を含む。データから一つに決められないので、定義ごとの結果を並べて示した。

生存時間には960 mg寄りの信号が残る

OSのHRは0.75（95% CI 0.53〜1.07）だった。対数スケールの正規近似で読むと、HRが1未満である確率は約0.95、0.8未満である確率は約0.64になる。PFSのHRは0.95で、差の方向ははっきりしない。

このOSの信号は\(U(w)\)に入っていない。もしOSの差が本物なら、奏効率と重症毒性の交換だけで240 mg寄りと判定するのは早すぎる。逆に、観測されたHR 0.75を検出力80%で確かめるには約380イベントが必要で、報告時点の129イベントの約3倍にあたる。

考察

Grade≥3 TRAEの割合は960 mgで高く、差の95%事後区間は0を含まなかった。奏効率の差は960 mg寄りだが不確かで、重症毒性を非常に軽く見る立場でなければ、奏効と重症毒性の交換だけから960 mgを支持できない。

一方、240 mgの非劣性、害の定義によらない結論、OSの差の有無、個人の曝露–反応、臨床で使うべき用量は、この解析から判断できない。

約380イベントというOS追跡規模は仮定に基づく計算であり、OS差を検出した結果ではない。同じ患者での奏効と毒性、減量・休薬後の投与強度、病勢と曝露の対応は今回の集計から特定できない。

結論

用量の判定領域は害の定義と重みに依存する。奏効とGrade≥3 TRAEを同程度に重くみる主解析は240 mg寄りだったが、OSの不確実性と患者単位の便益・害の対応が残り、臨床用量を確定する結論には至らない。

データとコードの公開状況

解析コード、入力の群別数値表、結果表は配布資料に含めた。Python 3.12、numpy、scipy、pandas、matplotlibで実行できる。python test_analysis.py で9件の検査、python analysis.py で結果表、python figures.py で図を再生成する。乱数seedは固定してある。元のPDFは再配布せず、出典URLと抽出した数値表だけを含めた。

参照

1. Amgen Inc. Sotorasib: Background Information for the Oncologic Drugs Advisory Committee, 05 October 2023 [Internet; sponsor briefing document]. 2023 Sep 5. Public FDA-hosted document. Sections 5.2, 6.2 and 7.2; Tables 20 and 29.
2. Hochmair MJ, Vermaelen K, Mountzios G, Carcereny E, Dooms C, Lee SH, et al. Sotorasib (960 mg or 240 mg) once daily in patients with previously treated KRAS G12C-mutated advanced NSCLC. Eur J Cancer. 2024;208:114204. doi:10.1016/j.ejca.2024.114204. The abstract was used for this analysis.
3. Newcombe RG. Interval estimation for the difference between independent proportions: comparison of eleven methods. Stat Med. 1998;17(8):873–890. doi:10.1002/(SICI)1097-0258(19980430)17:8<873::AID-SIM779>3.0.CO;2-I.
4. Schoenfeld DA. Sample-size formula for the proportional-hazards regression model. Biometrics. 1983;39(2):499–503. doi:10.2307/2531021.

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