腫瘍動態モデルは一点の早期変化より予測に役立つか
要旨
大腸がん試験の公開部分集団で、個人の腫瘍軌道を推定する混合効果モデルが、ベースラインからの観測変化に情報を加えるかを調べた。16・24・32週のいずれでも、その後の生存の未使用患者での予測は改善しなかった。次の腫瘍計測には、全ランドマークで最後の観測値をそのまま使う方が正確だった。今回のモデルと計測条件では、動態モデルの追加価値は確認できなかった。
背景と目的
腫瘍増殖抑制（tumor growth inhibition、TGI）モデルには、早期の一点の変化より多くの情報を取り出せるという期待がある。本記事では、同じランドマークで、母集団混合効果モデルから得た個別の動態推定が、観測した一点の変化に比べ、その後の全生存期間や次の腫瘍計測について未使用患者での情報を加えるかを調べた。
用途は、早期評価に動態モデルを使う必要があるか、単純な変化で足りるかの研究上の判断である。代替評価項目の適格性確認、治療効果の解析、個人の予後予測は扱わない。追加価値を認める条件は、同じランドマークで一点モデルに対する生存C-index改善の95%区間が0を上回り、かつ次の計測予測でも二つの単純な規則より良いこと、と事前に定めた。
方法
データと計測密度
CRANのfrailtypack 3.8.1にある colorectal と colorectalLongi は、転移性大腸がんの逐次・併用化学療法を比較したFFCD 2000–05試験から無作為に抽出された150人の部分集団で、腫瘍計測906件、死亡121人を含む (1, 2, 3)。腫瘍値は病変径の和をBox–Cox変換した尺度（λ = 0.3）で、34計測が下限にある。死亡後の計測記録がある1人を、同じデータの先のランドマーク解析と同様に除外した (4)。
先の解析では、16週で臨床因子と観測早期変化を比較し、計測の少なさから個別動態の推定には限界があるとした。図1はその条件を示す。
図1．各ランドマーク時点の追跡計測数。16週では大半が追跡1点のみで、個別動態の推定を制約する。本記事の解析。
16週では128人中89人の追跡計測が1件だけだった。ベースライン後が1点なら、個人の傾きは一点変化を経過時間で割ったものになる。2点以上の追跡計測がある人は24週で123人中111人、32週で113人中111人だった。このため主比較は24・32週とし、16週は先の解析との連続性のために示す。
モデルと検証
全モデルを、同じ患者と分割を使ったランドマーク以後の生存に対するCoxモデルとし、survivalを用いた (5)。予測因子を表1に示す。
表1．生存モデルの予測因子
| モデル | 予測因子 |
|---|---|
| C：臨床因子 | 治療群、年齢区分、WHO status ≥1、切除歴、ベースライン腫瘍値 |
| P：一点変化 | Cに加え、ランドマーク以前の最後の値とベースラインとの差、その計測時点 |
| K：動態 | Cに加え、モデルから予測したランドマーク時点の値とベースラインとの差、個別の傾き |
PとKはどちらもCに二つの項を加えるため、項数ではなく、その情報を比較する。
動態モデルは変換後の尺度での線形混合効果モデルとし、切片と傾きにランダム効果を置き、nlmeの制限付き最尤推定（restricted maximum likelihood、REML）を用いた (6)。各ランドマーク以前の計測だけを使う。母集団パラメータは学習分割で推定し、その値を固定して評価患者の個別効果を最良線形不偏予測として求めた。ランドマーク以後の計測は予測因子へ入れない。
時間の二次項は、統計的な支持があり、次の計測の誤差を少なくとも5%減らすという事前規則を両方満たす場合に追加した。24・32週で満たしたため、二次モデルも追加比較として示す。Claret型・Stein型などの機序的TGIモデルは推定していない。元尺度の腫瘍値が必要であり、下限値と計測数のため逆変換後の推定が不安定になる。
死亡で層別した5分割を固定した乱数シードで10回繰り返し、患者ごとの未使用予測を平均して、患者単位の対応付きブートストラップ区間を求めた。区間は推定済みモデルに条件付きで、再推定の不確実性を含まない。16週の臨床因子と一点変化のC-index（0.532、0.581）は先の解析と完全に一致し、主指標の独立実装との差は5 × 10⁻⁹以内だった。
結果
生存の識別能
図2と表2に未使用患者のC-index差を示す。
図2．未使用患者の生存concordance差。患者ブートストラップ区間は推定済みの交差検証予測に条件付きで、再推定の不確実性を含まない。本記事の解析。
表2．C-indexの差と条件付き95%区間
| ランドマーク | 一点変化対臨床因子（P − C） | 線形動態対一点変化（K − P） | 二次動態対一点変化 |
|---|---|---|---|
| 16週 | +0.049 (−0.006 to +0.105) | +0.004 (−0.018 to +0.028) | — |
| 24週 | +0.036 (−0.026 to +0.100) | +0.007 (−0.022 to +0.037) | +0.001 (−0.036 to +0.037) |
| 32週 | +0.001 (−0.064 to +0.063) | +0.002 (−0.033 to +0.035) | +0.016 (−0.015 to +0.046) |
動態項によるC-indexの変化は最大0.016で、全区間が0を含んだ。1年Brier scoreの差も0付近だった。患者間で動態項と一点変化項の相関は約0.97で、混合モデルは観測変化を母集団へ縮小して表現している部分が大きい。傾きの縮小率は0.24–0.35だった。
較正傾きは全モデルで1を大きく下回り、PとKでは0.25–0.46だった。最も良いモデルでもリスクの広がりを過大に表す。約100イベントと弱い予測因子という条件と整合する結果であり、小さなC-index差を重視できない理由でもある。
次の腫瘍計測の予測
図3と表3は、ランドマークより後の最初の腫瘍計測に対する平均絶対誤差である。
図3．変換後の腫瘍尺度における平均絶対予測誤差。今回の最も強い比較対象は、最後の観測値をそのまま使う規則だった。本記事の解析。
表3．次の計測の平均絶対誤差
| ランドマーク | 最後の値を維持 | ベースラインからの直線 | 線形混合モデル | 二次混合モデル |
|---|---|---|---|---|
| 16週 | 0.42 | 0.65 | 0.52 | — |
| 24週 | 0.50 | 0.85 | 0.78 | 0.63 |
| 32週 | 0.61 | 0.92 | 0.89 | 0.72 |
混合モデルはベースラインから引いた直線より良かったが、最後の値を維持する規則より0.10–0.29悪く、その差の全区間が0を含まなかった。二次モデルも最後の値より0.11–0.13悪かった。
残差のパターンは、当てはめた傾向の構造上の限界を示唆する。24・32週では線形モデルの残差と中心化時間の二乗の相関が0.22–0.27で、腫瘍縮小が鈍化または反転するパターンと整合した。早期低下に当てた傾向が、その後には起きない低下を外挿する。曲率を加えると誤差は減ったが、最後の計測値には及ばなかった。今回のデータでは、当てはめた傾向より最近の計測の方が近い将来を要約していた。
感度分析
ランドマーク以前の下限打切り計測を除く場合と、不整合な計測だけを除いて当該参加者を残す場合でも、結論は変わらなかった。動態対一点変化の全区間が0を含み、次の計測には最後の値が最も良かった。
考察
この150人の部分集団では、16–32週のどのランドマークでも、母集団動態モデルによる追加情報は、その後の生存と次の腫瘍計測の両方で確認できなかった。16週では大半が追跡1点のため、個別動態として得られる情報が限られていた。今回の計測密度では単純な変化で足り、傾向を当てはめることで最後の値より予測が悪くなることもあった。
これは、機序的TGIモデル一般に情報がないという結果ではない。そのようなモデルは推定していない。また、一点変化自体が有用な予測因子だと証明したわけでもなく、臨床因子に対する改善区間も0を含む。他の試験、腫瘍型、検査間隔へ移行できるという証拠も、外部集団がないため得られていない。
結論
今回の部分集団では、動態モデルは単純な比較対象に比べ、未使用患者の生存識別能も次の計測予測も改善しなかった。元尺度の病変径と外部集団は利用できず、ランドマーク以前の計測の少なさは、低下と再増殖を分ける構造の信頼できる比較も妨げた。否定的な結果の範囲は、今回試したモデルと観察条件に限られる。
データとコードの公開状況
付属資料には取得・書出しスクリプト、解析、独立検証コード、集計表、図作成コードを含む。患者単位のデータは含めない。acquire.py がCRANから元パッケージを取得しSHA-256を確認し、export.R が二つのデータをローカルへ書き出す。
実行順は python acquire.py、Rscript export.R、python audit.py、Rscript analyze.R、python validate.py、python figures.py とする。環境はR 4.5.1、survival 3.8-3、nlme 3.1-168、Python 3.12とmatplotlibである。乱数シードを固定し、2回の実行で結果は一致した。
参照
- frailtypack developers. frailtypack [Software and dataset documentation]. Version 3.8.1. Datasets colorectal and colorectalLongi. CRAN package.
- Chiou SH, Xu G, Yan J, Huang CY. Regression modeling for recurrent events possibly with an informative terminal event using R package reReg. J Stat Softw. 2023;105(5):1–34. doi:10.18637/jss.v105.i05. Section 6 describes the FFCD 2000–05 subset.
- Ducreux M, Malka D, Mendiboure J, Etienne PL, Texereau P, Auby D, et al. Sequential versus combination chemotherapy for the treatment of advanced colorectal cancer (FFCD 2000–05): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2011;12(11):1032–1044. doi:10.1016/S1470-2045(11)70199-1.
- Kumakura D. Do early tumor measurements improve prediction of subsequent survival? [Internet]. 2026 Oct 4; updated 2026 Oct 27. Earlier landmark analysis.
- Therneau TM. survival: a package for survival analysis in R [Software]. Version 3.8-3. CRAN package.
- Pinheiro J, Bates D, R Core Team. nlme: linear and nonlinear mixed effects models [Software]. Version 3.1-168. CRAN package.