Ivonescimabの20 mg/kg Q3Wは10 mg/kg Q3Wより良いと言えるか

Daiki Kumakura · 2026-11-01 · Technical note · 1.0

要旨

ivonescimabの20対10 mg/kg・3週間隔を支持する公表PK・PD-1占有率・群別奏効データを監査した。事前のPK検査を満たさず、長い投与間隔への外挿は報告しなかった。占有率は試験範囲のトラフで高く、階層ORRモデルは設定した判定基準で結論保留となった。新しい設定の真の用量差に関する事後予測範囲も広かった。無作為比較の例示計算は真の差の不確実性に強く依存し、用量推奨や規制判断を示すものではない。

文献の確認日：2026年10月10日。一次論文の本文による人数照合は10月13日に追加した。使ったのは公表された集計値だけで、個人別データは使っていない。本記事は薬の優劣も、規制当局の判断も予想しない。

背景と目的

ivonescimabは、PD-1とVEGFに同時に結合する二重特異性抗体である。登録試験では20 mg/kgを3週ごとに投与している。2026年の論説は、この用量の選び方が米国のProject Optimus（用量最適化）の水準に届かないと論じた (1)。

では、公開されたデータだけで、この論点にどこまで答えられるのか。

設定した判定基準では、公開集計値はどちらの方向も支持しなかった。 10 mg/kg Q3Wに対する20 mg/kg Q3Wの奏効率（ORR）の差は、95%信用区間が−25〜+25ポイントに広がった。用量が高いほどORRが高いという全体の傾きが正である確率は0.71で、事前に決めた基準（0.90以上）に届かない。かといって、10 mg/kgで十分とも言えない。

この記事は、その「言えない」を、どの仮定とどの数値から導いたかを示す。

対象と確認方法

問いと使用範囲

解析の前に、問いと使い道を文章で固定し、そのハッシュ値を記録した。

• 問い（QOI）： 公開された第1〜2相のPK、PD-1占有率、用量別ORRは、20 mg/kg Q3Wが10 mg/kg Q3Wより優れる根拠をどこまで与えるか。与えないなら、確かめるのに必要な無作為化比較の規模はどれだけか。
• 使い道（COU）： 公開証拠の定量的な整理に限る。臨床用量の推奨や規制判断の予測には使わない。誤判断の帰結は二つある。証拠のない用量を根拠ありと読むこと。逆に、必要な比較試験を見送ること。

集団PKモデルを当てはめる計画から始めたが、ivonescimabの集団PKモデルは、私が検索した範囲では公開されていなかった。そこで、モデルの当てはめではなく、公表された集計値が何を言えるかの監査に問いを切り替えた。

公開データ

表1　公開資料と取得した数値

単剤とSCLCの7群のnは、はじめ、報告された割合と合計から導出した（報告された割合、合計（67人、35人、28人=80%）、論説の表の合算（19/31=61.3%）のすべてと一致する整数の組）。その後、2026年10月13日に、一次論文の本文を確認し、導出した人数がすべて一致した（単剤：7/21、10/19、9/15、9/12、合計35/67。SCLC：人数 3、11、21）。SCLCの奏効数（2/3、10/11、16/21）は、本文の割合と人数から一意に決まる。解析は、公開した計画（導出した値）のまま行った。

公開証拠と計算結果

PKの検査と外挿の中止

最も単純なモデルから始めた。1区画の線形PKで、コホートごとの単回投与後のクリアランス（CL）と分布容積、体重の中央値を使い、定常状態のトラフ濃度（Cmin,ss）と平均濃度（Cavg,ss）を予測する。これを7コホートの報告平均と比べ、外れ幅が基準内に入ったコホートが5つ以上でなければ、投与間隔（Q4W、Q6Wなど）への外挿は報告しないと、計算の前に決めた。

図1　公表集計PKの検査と占有率。 PKの整合性と測定された占有率は異なる情報である。

結果は基準に届かなかった。Cmin,ssが±35%以内に入ったのは7コホート中5、Cavg,ssが±20%以内に入ったのは4である。基準はどちらも5以上である。Cmin,ssは基準を満たしたが、Cavg,ssが満たさなかった。二つの基準を両方満たすことを条件にしていたので、外挿は出していない。

誤差の向きに偏りがあった。Q3Wの2コホートはよく合った（Cmin,ssの誤差0%と−2%）。Q2Wの5コホートは、すべて観測より低く予測した。論文の表では、Q2Wの5コホートすべてで定常状態のCL（0.31〜0.41 L/日）が単回投与後のCL（0.39〜0.49 L/日）より低い。時間とともにCLが下がる可能性と整合するが、定常状態の例数は各コホート5人（30 mg/kgは4人）で、検定はしていない。ほかにも、標的介在性の消失（TMDD）の飽和、病勢の変化、少数例のばらつきが説明になりうる。これは観察にとどまり、原因は特定していない。

試験範囲でのPD-1占有率

定常状態のトラフで測ったPD-1占有率の平均は、7コホートで86.4〜95.9%だった。同じ点のトラフ濃度は10.3〜183 µg/mLで、17.8倍の幅がある。濃度が17.8倍違っても、占有率はほとんど違わない。

つまり、PD-1側の占有だけを物差しにすると、試験された最も低い用量でも、トラフでは高い占有が保たれていた。低濃度側で占有率が下がる遷移は観測されておらず、その濃度は推定していない。Emaxモデルは当てはめていない。この飽和が意味するのは、試験された範囲で用量が占有率を区別しないことだけである。 VEGF側の作用や、腫瘍内の標的への到達までは言えない。血清VEGFは、論文自身が用量反応を認めておらず、モデル化しなかった。

ORRの階層モデル

次に、ORRの用量反応を階層モデルで推定した。設定は5つ（NSCLCの化学療法併用3コホート、NSCLC単剤、ES-SCLCの化学療法併用）。設定\(s\)の群について

\[ \text{responders} \sim \text{Binomial}(n, p),\qquad \mathrm{logit}\,p = a_s + b_s\,x,\qquad b_s\sim\mathcal N(\mu_b,\tau^2) \]

とする。\(x\)は週あたりの用量強度の、10 mg/kg Q3Wを基準とした2を底とする対数（10 mg/kg Q3Wで0、20 mg/kg Q3Wで1）。表に出ていない群（単剤の20 mg/kg Q2Wと30 mg/kg Q3W、SCLCの3 mg/kg Q3W）もモデルに入れている。\(\mu_b\)は設定をまたいだ平均の傾き、\(\tau\)は設定間のばらつきである。設定は互いに交換可能と仮定し、設定間のばらつきを\(\tau\)で表す。ただし設定は5つしかなく、\(\tau\)は弱くしか決まらない（事後中央値0.31、95%信用区間0.02〜0.93）。新しい設定での予測区間の幅は、この\(\tau\)に大きく依存する。事前分布は切片に\(a_s\sim\mathcal N(0,2^2)\)、傾きに\(\mu_b\sim\mathcal N(0,1)\)、\(\tau\sim\text{HalfNormal}(0.5)\)とした。サンプラーはMetropolis-within-Gibbsで、4鎖×4,000反復とし、各鎖の先頭1,000反復を除いた。最大\(\hat R\)は1.009だった。有効標本数（ESS）は、\(\mu_b\)で317、\(\log\tau\)で647、全パラメータの最小で317だった。0.71と0.73のような差を、小数第2位で精密に区別できるとは扱わない。glmerと、後述する独立の数値積分による照合も行った。予測区間の幅（±25ポイント）は、\(\tau\)の事前と設定数5に依存する。

図2　設定別ORRと新しい設定の用量差。 新しい設定の範囲は交換可能性・設定数・事前分布に依存する。

表2　10対20 mg/kg Q3Wの記述的な奏効差

化学療法併用のNSCLC 3コホートを合算すると、10 mg/kgが22/39（56.4%）、20 mg/kgが22/43（51.2%）だった。この合算では、用量を倍にした記述的な上乗せは見えなかった。単剤は最も大きい正の差を示したが、NSCLC 1次の化学療法併用も+1.5ポイントである。これらは2群の生の差であり、設定間で情報を共有する階層モデルの傾きとは同一でない。

全体の傾き\(\mu_b\)の事後中央値は0.17（95%信用区間−0.49〜0.77）で、\(P(\mu_b>0)=0.71\)。新しい設定（基準のORR 55%）での20対10 mg/kgの差は、中央値+4.6ポイント、真の差についての95%事後予測区間−24.6〜+24.5ポイントだった。+10ポイント以上になる確率は0.29、−10ポイント以下になる確率は0.12である。

事前に決めた判定規則（0.90以上で支持、0.10以下で反対）では、「どちらとも言えない」になる。

感度分析と独立計算

• 単剤を除く、SCLCを除く、\(\tau\)の事前を広げる、\(\mu_b\)の事前の標準偏差を0.5または2にする（\(P(\mu_b>0)\)は0.705と0.722、差の95%区間は−23.7〜+23.8と−25.0〜+25.9ポイント）、Q3W群だけにする（実際に除くのは単剤の20 mg/kg Q2Wだけ）、の5つの感度解析は、いずれも「どちらとも言えない」だった。単剤を除くと傾きの中央値は負になる（\(P=0.38\)）。
• 別にRで走らせたlme4::glmerの混合モデル（analysis.pyには含まれない）は傾き0.215（SE 0.233）、固定効果モデルは0.270（95%区間−0.206〜0.747）で、ベイズの結果と同じ向きと大きさだった。ただしglmerは、傾きの設定間分散が境界（0）に張り付く特異な当てはめだった。さらに、同じモデルを、MCMCを使わずに、数値積分（格子上で、設定ごとの \(a_s\) と \(b_s\) を積分し、\(\mu_b\) と \(\tau\) の事後を直接計算）で計算し直した。傾き \(\mu_b\) の事後中央値は0.18（MCMCは0.17）、\(P(\mu_b>0)\) は0.73（0.71）、新しい設定での差の95%信用区間は−22.8〜+24.6ポイント（−24.6〜+24.5）、+10ポイント以上の確率は0.29（0.29）、−10ポイント以下の確率は0.10（0.12）で、概ね近い結果だった。ただしMonte Carloと格子積分の双方に近似誤差があり、細かい差の一致を保証するものではない。

10対20 mg/kgの記述差は、単剤で大きく正だった。また、併用する化学療法が反応を飽和させて差を隠しているのか、設定ごとに用量反応が違うのかは、この解析では区別できない。

無作為比較の例示計算

最後に、10対20 mg/kg Q3Wを無作為化で比べる試験の設計を考えた。ORRの基準は55%、正規近似である。

図3　例示的な無作為比較のアシュランス。 例数だけでなく真の用量差の不確実性に依存する。

• 10 mg/kgの非劣性（マージン−10ポイント、真の差0）を示すには1群389例。
• 20 mg/kgの優位（真の差+10ポイント）を検出するには1群376例。+5ポイントなら1,534例、+15ポイントなら163例。

ただし、真の差自体が分かっていない。事後分布から見た期待される成功確率（ベイズのアシュランス）は、1群400例で非劣性が0.45、優位が0.41だった。3,200例に増やしても0.62と0.59にとどまる。例数を無限に増やしたときの上限は、非劣性が「真の差が+10ポイント未満である確率」の0.71、優位が「真の差が正である確率」の0.67で、3,200例はまだその手前にある。検定は、非劣性が片側2.5%、優位が両側5%（上側で宣言）とした。必要例数の計算は検出力80%である。なお冒頭の0.71（傾きが正の確率）と、ここの0.71（真の差が+10ポイント未満の確率）は別の量である。

今の知識では、例数よりも、真の差がどちら向きにどれだけかが分かっていないことが、成功確率を決めている。 ORRで1群約400例という規模は、評価項目と、用量間の差の大きさを事前に決めておく必要を示す。

考察

公開証拠は20 mg/kg Q3Wの優位も劣位も示さず、トラフで高いPD-1占有率だけでも用量を選べない。単剤での大きい記述差は情報を追加する候補の一つだが、非無作為の小さな4群（12〜21人）に依存し、無作為試験の設計を助言する根拠ではない。−10ポイント以下の確率0.12も残り、「10 mg/kgで十分」とは言えない。

ORR以外の安全性・忍容性や曝露–反応、VEGF側の作用、OS・PFSの用量効果、体重・人種の影響は推定していない。薬剤の優劣、推奨用量、規制当局の判断も、この解析からは決まらない。

限界と計画からの逸脱

• 試験はすべて非無作為で、用量は時期の順に割り付けられている（第2相では各コホートの前半に10 mg/kg、後半に20 mg/kg）。時期の効果と用量の効果を分けられない。
• 単剤とSCLCの7群の人数は、一次論文の本文で確認した（公開データ）。導出が一意かの全探索の結果は、SCLCは、合計35人・奏効28人、各群の割合（66.7、90.9、76.2%）に合う整数の組が、(3, 2)、(11, 10)、(21, 16) の1通りだけ。単剤は、合計67人と各群の割合だけでは19通りあり、論説の表（n=21、15、31、19/31）を加えると、(21, 7)、(19, 10)、(15, 9)、(12, 9) の1通りになり、本文と一致した。
• 個人別データがなく、集計値の群間比較にとどまる。
• 単剤とSCLCの用量別ORRは、計画を固定する前に、要旨と論説で結果を見ていた。nは、のちに一次論文の本文で確認したが、結果を知らない状態の解析ではない。
• PKの外挿は、事前の基準を満たさなかったので出していない。 計画を変えて救済していない。
• 例数の計算の「優位を示す確率」の式を、報告前に直した。真の差が負のときに0を返す式になっていたためである。最初の出力は記録として残し、ORRの推定結果は修正の前後で同一だった。

結論

選んだモデルと判定規則では、20対10 mg/kg Q3WのORRに関する集計証拠は結論保留となった。占有率と未通過のPK検査は異なる問いに対応し、用量選択を解決しない。本解析は不確実性を示すものであり、推奨用量を与えるものではない。

データとコードの公開状況

コード、抽出した集計値（出所つき）、固定した解析計画、結果、図の作成コードを、配布ZIPにまとめた（ivonescimab-dose-evidence.zip）。python analysis.py && python figures.pyで再現できる（numpy、scipy、matplotlib。約25秒、乱数のseed固定）。数値積分による照合は python independent_check.py、nの一意性の全探索は python n_uniqueness_check.py で再現できる。

参照

1. Strohbehn GW, Ratain MJ. Ivonescimab: The Next United States Food and Drug Administration Project Optimus Flashpoint?. JTO Clinical and Research Reports. 2026;7(7):100976. doi:10.1016/j.jtocrr.2026.100976.
2. Wang F, Wei X, Zheng Y, Wang J, Ying J, Chen X, et al. Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics Evaluation of Ivonescimab, a Novel Bispecific Antibody Targeting PD-1 and VEGF, in Chinese Patients With Advanced Solid Tumors. Cancer Medicine. 2025;14(6):e70653. doi:10.1002/cam4.70653.
3. Zhao Y, Chen G, Chen J, Zhuang L, Du Y, Yu Q, et al. AK112, a novel PD-1/VEGF bispecific antibody, in combination with chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): an open-label, multicenter, phase II trial. eClinicalMedicine. 2023;62:102106. doi:10.1016/j.eclinm.2023.102106.
4. Wang L, Luo Y, Ren S, Zhang Z, Xiong A, Su C, et al. A Phase 1b Study of Ivonescimab, a Programmed Cell Death Protein-1 and Vascular Endothelial Growth Factor Bispecific Antibody, as First- or Second-Line Therapy for Advanced or Metastatic Immunotherapy-Naive NSCLC. Journal of Thoracic Oncology. 2024;19(3):465–475. doi:10.1016/j.jtho.2023.10.014.
5. Chen Z, Wu L, Wang Q, Yu Y, Liu X, Ma R, et al. Brief Report: Ivonescimab Combined With Etoposide Plus Carboplatin as First-Line Treatment for Extensive-Stage SCLC: Results of a Phase 1b Clinical Trial. Journal of Thoracic Oncology. 2025;20(2):233–239. doi:10.1016/j.jtho.2024.10.013.

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